Доклинические исследования [177Lu]Lu-ART-101 для радионуклидной терапии распространённого рака предстательной железы

Ключевые результаты

Проведена доклиническая оценка нового радиофармпрепарата [177Lu]Lu-ART-101, нацеленного на PSMA (простат-специфический мембранный антиген), для лечения распространённого рака предстательной железы. Препарат продемонстрировал:

• Более высокое накопление в опухоли (пик 14,3 ± 1,5 %IA/g через 48 часов) по сравнению с [177Lu]Lu-PSMA-617 (пик 10,0 ± 2,0 %IA/g через 2 часа)
• Длительное удержание в опухоли (через 120 и 168 часов: 8,1 ± 0,8 и 6,4 ± 1,0 %IA/g соответственно)
• Вдвое большую поглощённую дозу в опухоли (1,2 ± 0,1 против 0,6 ± 0,1)
• Отличительный профиль распределения в тканях с незначительным накоплением в слюнных железах

Методология

Исследователи синтезировали липофильный лиганд ART-101 и провели его мечение лютецием-177. Оценка включала:

1. In vitro исследования связывания и интернализации в клетках PC3-PIP (клетки PC3 с гиперэкспрессией PSMA)
2. Биораспределение и дозиметрию с помощью ОФЭКТ/КТ визуализации у мышей с ксенографтами PC3-PIP в сравнении с [177Lu]Lu-PSMA-617
3. Терапевтическую эффективность на моделях ксенографтов PC3-PIP и LNCaP
4. Оценку токсичности у нормальных мышей ICR

Конкурентное связывание выявило наномолярное сродство ART-101 к PSMA, с ингибирующей концентрацией IC50 0,4 ± 0,1 нМ в клетках PC3-PIP.

Клиническое значение

Результаты исследования имеют потенциально важное значение для клинической практики:

• Усиленный терапевтический эффект: более высокая поглощённая доза в опухоли транслировалась в улучшенный контроль роста опухоли и увеличение выживаемости в обеих моделях ксенографтов
• Благоприятный профиль безопасности: минимальное накопление в слюнных железах может снизить риск ксеростомии — распространённого побочного эффекта терапии PSMA-лигандами
• Преимущественно печёночная элиминация, а не почечная, потенциально снижает нагрузку на почки
• Управляемая токсичность: при высоких вводимых активностях (55,5 MБк) наблюдалась лишь умеренная преходящая цитопения, которая разрешалась к 28 дню без сопутствующих патологических изменений в почках, печени, костном мозге и слюнных железах

Выводы

[177Lu]Lu-ART-101 демонстрирует значительный потенциал как новый радиофармпрепарат для лечения распространенного рака предстательной железы, обладая превосходной терапевтической эффективностью и благоприятным профилем безопасности по сравнению с [177Lu]Lu-PSMA-617. Эти находки обосновывают текущие усилия по клинической трансляции препарата для лечения пациентов с распространённым раком предстательной железы.

Хотя радиофармацевтическая терапия с [177Lu]Lu-PSMA-617 уже улучшила исходы у пациентов с распространённым раком предстательной железы, скромные преимущества в выживаемости подчеркивают необходимость в более эффективных препаратах. [177Lu]Lu-ART-101 может представлять следующее поколение таргетных радиолигандов для лечения этого заболевания.