Где мы находимся сегодня и куда движемся: Интеграция таргетной терапии, направленной на PI3K/AKT-путь, в клиническую практику для гормон-рецептор-положительного/HER2-негативного распространенного рака молочной железы

Ключевые выводы

• Раннее тестирование на PIK3CA/AKT/PTEN-изменения, либо при диагностике распространенного/метастатического рецидива, либо перед принятием решения о следующем лечении, становится все более важным для персонализированного секвенирования, поскольку PI3K/AKT-направленные терапии расширяются при HR-положительном/HER2-негативном распространенном раке молочной железы.

• В исследовании INAVO120 инаволисиб плюс палбоциклиб/фулвестрант снизили риск прогрессирования или смерти на 57% у пациентов с PIK3CA-мутированным HR-положительным/HER2-негативным распространенным раком молочной железы.

В данном комментарии Кристина Саура Манич, доктор медицины, доктор философии, и Джампаоло Бьянкини, доктор медицины, обсуждают развивающуюся роль PI3K/AKT-направленных терапий для пациентов с гормон-рецептор (HR)-положительным/HER2-негативным распространенным раком молочной железы, включая современную практику и новые направления. Эксперты также представляют основные моменты и выводы из общей программы и делятся своими ответами на часто задаваемые вопросы от медицинских работников, участвовавших в программе.

Ландшафт лечения HR-положительного/HER2-негативного распространенного рака молочной железы значительно эволюционировал в последние годы. Алпелисиб установил принципиальную возможность того, что таргетирование PI3K-пути может улучшить исходы у пациентов, отобранных по биомаркерам (SOLAR-1: медиана выживаемости без прогрессирования [ВБП], 11,0 против 5,7 месяцев с плацебо плюс фулвестрант; отношение рисков: 0,65; 95% ДИ: 0,50-0,85; P <0,001), и новые данные и одобрения расширили варианты лечения. Сегодня ключевые вопросы заключаются в том, когда вмешиваться, какой компонент пути таргетировать и как секвенировать эти терапии с эндокринным лечением.

Одно важное развитие — это появление данных, поддерживающих более раннюю интеграцию патогенез-направленной терапии. В III фазе исследования INAVO120 добавление инаволисиба к палбоциклибу и фулвестранту улучшило ВБП у пациентов с PIK3CA-мутированной, эндокринно-резистентной болезнью в адъювантном сеттинге с рецидивом во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии (медиана ВБП: 15,0 против 7,3 месяцев; отношение рисков: 0,43; 95% ДИ: 0,32-0,59; P <0,001), поддерживая более раннее ингибирование PI3K-пути как стратегию для продления контроля заболевания.

Наш подход значительно изменился в последние годы. Вместо ожидания прогрессирования заболевания после первой линии терапии ингибиторами CDK4/6, я теперь рекомендую тестирование на PIK3CA мутации, используя архивную или метастатическую опухолевую ткань рано в метастатическом сеттинге, когда это возможно. Это идентифицирует пациентов, которые могут получить пользу от PI3K-направленных терапий и поддерживает планирование лечения до прогрессирования. При прогрессировании жидкая биопсия предоставляет возможность выявить вновь приобретенные ESR1 мутации и, у некоторых пациентов, дополнительные воздействуемые изменения в PI3K-пути, которые могут влиять на последующие решения о лечении. По мере усложнения секвенирования раннее тестирование биомаркеров помогает нам предвидеть будущие терапевтические возможности, а не реагировать на прогрессирование заболевания.

Внедрение PI3K/AKT-направленной терапии в практику

На практике эти данные подкрепляют необходимость согласования выбора лечения с биологией заболевания, предшествующей терапией и ожидаемыми механизмами резистентности. Проактивная стратегия тестирования может помочь медицинским работникам идентифицировать подходящих кандидатов для патогенез-направленной терапии, оставляя место для корректировки последующих выборов лечения по мере появления новых молекулярных находок.

Внедрение также требует баланса эффективности с практическими соображениями, включая эндокринную чувствительность, бремя заболевания, коморбидности, ожидаемые токсичности, предпочтения пациентов и локальный доступ к терапии. Гипергликемия остается важным нежелательным явлением, связанным с ингибированием PI3K-пути, подчеркивая ценность сотрудничества с эндокринологами или диабетологами для мониторинга и управления связанной с лечением токсичностью.

Клинические данные часто эволюционируют быстрее, чем доступ к новым терапиям, и различия в возмещении и регуляторные различия с одобренными ингибиторами PI3K-пути продолжают влиять на внедрение в Европе. Эти региональные различия подчеркивают необходимость баланса развивающихся данных с локальной доступностью при разработке индивидуализированных планов лечения. Медицинские работники могут применять эти концепции, используя сопутствующий интерактивный инструмент поддержки клинических решений, который предоставляет основанное на доказательствах руководство для биомаркер-управляемого выбора лечения и секвенирования при HR-положительном/HER2-негативном распространенном раке молочной железы.

В ходе этой образовательной программы результаты опроса обучающихся показали улучшения в знакомстве с PI3K/AKT-направленными терапиями для HR-положительного/HER2-негативного распространенного рака молочной железы. Например, участники показали прирост в идентификации подходящих кандидатов для PI3K/AKT-направленной терапии (47% на базовом уровне до 89% после оценки), включении этих агентов в планирование лечения (46% на базовом уровне до 87% после оценки) и понимании роли биомаркеров в выборе лечения (82% на базовом уровне до 93% после оценки). Однако результаты также показали продолжающуюся потребность в образовании по управлению связанной с лечением гипергликемией и практической ценности партнерства с эндокринологами или диабетологами, отмечая при этом, что более новые ингибиторы PI3K/AKT-пути показали улучшенную переносимость.

Новые терапии и продолжающиеся клинические исследования

Недавние исследования продолжают строить на ингибиторах PI3K первого поколения. На Ежегодной конференции ASCO 2026 исследователи представили положительные результаты III фазы VIKTORIA-1, показывающие, что терапия на основе гедатолисиба улучшила ВБП по сравнению с алпелисибом плюс фулвестрант у пациентов с PIK3CA-мутированным, HR-положительным/HER2-негативным распространенным раком молочной железы после терапии ингибиторами CDK4/6 (медиана ВБП, 11,1 месяцев с гедатолисибом плюс палбоциклиб и фулвестрант против 5,6 месяцев с алпелисибом плюс фулвестрант; отношение рисков: 0,50; 95% ДИ: 0,37-0,68; P <0,0001). Эти находки предполагают, что таргетирование множественных компонентов PI3K/mTOR-пути может предложить другую терапевтическую стратегию с отличным профилем безопасности. Следует отметить, что потенциальная дата решения FDA об одобрении гедатолисиба при HR-положительном/HER2-негативном, PIK3CA дикий тип распространенном раке молочной железы, основанная на PIK3CA дикий тип когорте VIKTORIA-1, - 17 июля 2026 года.

Клиническая разработка также прогрессирует с аллостерическими ингибиторами PI3Kα следующего поколения, разработанными для улучшения селективности к мутантному PI3Kα и снижения токсичностей, связанных с диким типом PI3Kα. В исследовании I/II фазы ReDiscover зовегалисиб плюс фулвестрант показал предварительную активность у сильно предлеченных пациентов с PIK3CA-мутированным, HR-положительным/HER2-негативным метастатическим раком молочной железы после терапии ингибиторами CDK4/6, с медианой ВБП 11,1 месяцев и частотой общего ответа 43%; сообщенные находки по безопасности включали преимущественно 1 степени гипергликемию, отсутствие 4/5 степени гипергликемии и связанное с лечением прекращение у 6,7% пациентов (NCT05216432). Зовегалисиб также оценивается в исследовании III фазы ReDiscover-2 после прогрессирования на ингибиторах CDK4/6 (NCT06982521). Терсолисиб оценивается в исследовании III фазы первой линии при PIK3CA-мутированном, HR-положительном/HER2-негативном распространенном раке молочной железы, с результатами по эффективности и безопасности, еще недоступными (NCT07174336). Продолжающееся исследование III фазы INAVO123 аналогично тестирует более раннее включение ингибирования PI3K-пути с инаволисибом плюс ингибитором CDK4/6 и летрозолом при эндокринно-чувствительном, PIK3CA-мутированном заболевании (NCT06790693). Вместе эти исследования могут дополнительно уточнить, как патогенез-направленные терапии используются в будущих стратегиях лечения.

Будущее PI3K/AKT-направленной терапии, вероятно, будет зависеть от более раннего тестирования биомаркеров, более четких стратегий секвенирования и продолжающихся данных клинических исследований для определения того, какие пациенты получают наибольшую пользу от специфических патогенез-направленных подходов. В конечном итоге наша цель — доставить правильную терапию правильному пациенту в правильное время, поддерживаемую продуманным секвенированием и продолжающимся участием в клинических исследованиях.

Примените концепции, обсуждаемые в этом комментарии, завершив сопутствующий интерактивный клинический вызов, сосредоточенный на биомаркер-управляемом выборе лечения, секвенировании и управлении PI3K/AKT-направленными терапиями при HR-положительном/HER2-негативном распространенном раке молочной железы.

Ваши мысли

Каковы ваши мысли о включении PI3K/AKT-направленных терапий в повседневную клиническую практику для пациентов с HR-положительным/HER2-негативным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы? Ответьте на вопрос опроса и оставьте комментарий, чтобы присоединиться к обсуждению. Посетите страницу программы для доступа к связанным ресурсам и другому образованию, связанному с этой темой.