Новый PSMA-таргетный альфа-излучающий радиолиганд [At]PSAt-3-Ga демонстрирует эффективность в доклинической модели рака простаты

Ключевые результаты

Исследователи разработали и оценили новый PSMA-таргетный альфа-излучающий радиолиганд [At]PSAt-3-Ga, содержащий астат-211. В доклинической модели ксенографта рака предстательной железы человека препарат продемонстрировал значительное подавление роста опухоли и повышение выживаемости животных.

Новый радиолиганд имеет структурное сходство с клинически применяемыми PSMA-лигандами, такими как PSMA-617, однако модифицирован для оптимального связывания с астатом-211 (At-211) — перспективным альфа-эмиттером с периодом полураспада 7,2 часа.

Методология

Исследователи синтезировали серию соединений-предшественников и оценили их биологические свойства. Ключевые этапы включали:

• Синтез и характеризацию трех изомерных вариантов радиолиганда (PSAt-1-Ga, PSAt-2-Ga, PSAt-3-Ga)
• Оценку стабильности меченых соединений в сыворотке и буфере
• Анализ связывания с PSMA на клеточных линиях LNCaP (PSMA-положительных) и PC3 (PSMA-отрицательных)
• Исследования биораспределения на мышах с ксенографтами LNCaP
• Терапевтические исследования эффективности [At]PSAt-3-Ga на мышах с имплантированными опухолями

Для терапии использовали внутривенное введение [At]PSAt-3-Ga с активностью 1 МБк на мышь, оценивая рост опухоли и выживаемость в сравнении с контрольной группой.

Клиническое значение

Альфа-излучающие радиофармпрепараты представляют собой перспективное направление в радиолигандной терапии благодаря высокой линейной передаче энергии (ЛПЭ) и короткому пробегу альфа-частиц в тканях. В сравнении с бета-эмиттерами типа Lu-177, применяющимися в Lu-177-PSMA-617 (PLUVICTO), альфа-излучатели потенциально обеспечивают более высокую цитотоксичность при меньшем повреждении окружающих здоровых тканей.

Astatus-211 имеет ряд преимуществ перед другими альфа-эмиттерами:

• Оптимальный период полураспада (7,2 часа) для клинического применения
• Отсутствие долгоживущих дочерних радионуклидов
• Возможность производства на циклотроне
• Подходящая энергия альфа-частиц (5,9 МэВ и 7,5 МэВ)

Разработка [At]PSAt-3-Ga потенциально расширяет арсенал терапевтических радиолигандов для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ).

Выводы

Доклиническая оценка [At]PSAt-3-Ga продемонстрировала его высокую эффективность в подавлении роста PSMA-положительных опухолей и увеличении выживаемости лабораторных животных. Оптимизированная структура лиганда обеспечила необходимую стабильность соединения при сохранении высокой аффинности к PSMA.

Полученные результаты обосновывают целесообразность дальнейших исследований [At]PSAt-3-Ga как потенциального терапевтического агента для лечения пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Особенно перспективным представляется его применение у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии другими радиолигандами или для преодоления радиорезистентности опухолей к бета-эмиттерам.

Для клинического внедрения потребуются дополнительные исследования токсичности, оптимизация протоколов производства и проведение ранних фаз клинических испытаний.